Clemens Maria Wenzeslaus Brentano wurde am 9. September 1778 in Ehrenbreitstein geboren. Die Familie Brentano stammte aus der Gegend des Comersees. Der Vater Peter Anton Brentano hatte sechs Kinder aus erster Ehe, 1773 heiratete er Maximiliane Euphrosine von La Roche (1756–1793). Von ihren zwölf Kindern starben vier früh; Maximiliane ging auf in der Liebe zu ihren Kindern, besonders zu Clemens, der diese Liebe über ihren Tod hinaus erwiderte. Der Vater blieb Clemens zeitlebens fremd. 1774 wurde er mit seiner Schwester Sophie nach Koblenz in Pflege gegeben; im Frühjahr 1787 kam er in ein Pensionat bei Heidelberg, ab Herbst 1787 war er drei Jahre Schüler im Koblenzer Jesuitengymnasium, von 1791–1793 im „Kurpfälzischen öffentlichen Erziehungsinstitut für Zöglinge des männlichen Geschlechtes aller drei christlichen Religionsparteien“ in Mannheim. Seine Verwandten erlösten ihn schnell von dem für ihn unerträglichen Institut, er kehrte nach Frankfurt zurück. Drei Wochen später starb am 19. November 1793 unerwartet seine Mutter, für Brentano ein schwerer Verlust. Verschiedene Versuche, ein nützliches Studium zu beginnen oder beim Vater geschäftlich Fuß zu fassen, misslangen. Sein Vater stirbt am 9. März 1797, seine Brüder lehnen ihn ab. Nach einem Abstecher an die Universität Halle reist er im April 1798 nach Frankfurt zurück und sieht seine jetzt 13-jährige Schwester Bettina wieder; es beginnt eine lebenslange starke Bindung. Im Juni 1798 immatrikuliert Brentano sich als Student der Medizin in Jena. Hier trifft er die unglücklich verheiratete Sophie Meresu, von der er sagt, sie sei „ganz, körperlich und geistig, das Bild unserer verstorbenen Mutter“, außerdem sei sie Dichterin. Großen Einfluss auf Brentano hatten während dieser Zeit F. Schlegel und L. Tieck, die im Herbst 1799 nach Jena gezogen waren. Eine Entfremdung im Verhältnis zu Sophie und deren zunehmend engere Beziehung zu Friedrich Schlegel und dessen Freundin Dorothea Veit veranlassten Brentano 1800 zur Abreise aus Jena; im August kam es zum Bruch mit Sophie.

1801 erschienen die zwei Bände des Romans „Godwi oder das steinerne Bild der Mutter“, im selben Jahr immatrikulierte Brentano sich in Göttingen und schloss Freundschaft mit A. v. Arnim. Dennoch riss die Verbindung zu Sophie nie ab und wurde endlich wieder aufgenommen. Am 29. November 1803 heirateten sie in Marburg; es begann eine Ehe voll unlösbarer Spannungen. Brentanos leidenschaftliches Verhältnis zu Sophie litt—wie auch seine anderen Beziehungen zu Frauen—daran, daß er sie zu dem „befreien“ wollte, was er als ihr „wahres“ Wesen glaubte erkannt zu haben, eine „Befreiung“, die natürlich heftigen Widerstand hervorrief. Nach dem Tod des ersten Kindes zogen die Brentanos im September 1804 von Marburg nach Heidelberg. Ende Oktober 1804 fuhr Brentano zu Arnim nach Berlin und begann mit ihm die Arbeit an „Des Knaben Wunderhorn“, die im Mai 1805 in Heidelberg fortgesetzt wurde. Eine 1805 geborene Tochter lebte nur wenige Wochen, bei der Totgeburt des dritten Kindes starb Sophie im Oktober 1806.

Im Mai 1807 wollte Brentano nach Frankfurt ziehen, verliebte sich jedoch in Auguste Bußmann, heiratete sie im August 1807 und zog mit ihr nach Kassel. Schon 1808 folgten Phasen der Trennung solchen der Versöhnung, wechselten fingierte Selbstmordversuche Augustens mit fluchtartigen Abreisen Brentanos. 1808 gab Brentano mit Arnim eine kurzlebige „Zeitung für Einsiedler“ heraus (als „Trösteinsamkeit“ 1808 in Buchform). Im September 1808 erschienen der zweite und dritte Band von „Des Knaben Wunderhorn“, 1809 „Der Goldfaden, eine schöne alte Geschichte“, die Bearbeitung eines Romans von Jörg Wickram (1557). Im März 1809 willigte Auguste endlich in die Trennung ein, 1812 wurde die Ehe geschieden. Brentano reiste unstet umher. Am 10. Oktober 1816 traf er die 18jährige Pfarrerstochter und Dichterin Luise Hensel und warb um sie; die vor allem von seiner Seite leidenschaftliche Beziehung lief aus in ein Verhältnis spannungsreicher Freundschaft. Gemeinsam war beiden das große Interesse an der stigmatisierten Dülmener Nonne Anna Katharina Emmerick. Im September 1818 fuhr Brentano nach Dülmen und zeichnete bis zum Tode der Nonne (1824) deren Visionen mit großem Eifer auf, mit zu großem Eifer, wie manche meinten; eine Kommission verbot ihm den persönlichen Kontakt. Brentanos Absicht, in einer Trilogie die Lebensgeschichte Jesu nach diesen Visionen zu erzählen, wurde nur zum Teil verwirklicht. Nach dem Tod der Nonne folgten wieder Aufenthalte an verschiedenen Orten, erst September 1833 ließ er sich in München nieder. Im Oktober 1833 traf er hier die zwanzig Jahre jüngere Schweizer Malerin Emilie Linder: es wiederholte sich, was Brentano schon bei Sophie und Luise erlebt hatte: heftige Werbung, Widerstand, Missverständnisse, lyrische Produktivität. Erneut beschäftigte sich Brentano mit seinen Märchen. Sein Münchner Freundeskreis hatte sich, vor allem wegen des Verhältnisses zu Emilie, von ihm zurückgezogen; mit Bettina gab es Unstimmigkeiten wegen ihres Buches „Briefwechsel mit einem Kinde“. Am 12. Juli 1842 reiste Brentano von München zu seinem Bruder Christian nach Aschaffenburg. Dort starb er am 28. Juli 1842.